范嘉院士队取得重大突破！首次揭示肝内胆管癌多组分子特征全景图谱

肝内胆管癌是原发性肝脏恶性的第二高发病率，早期诊断困难，手术切除率低，恶性程度高，易累及周围器官和远处转移，对放疗和化疗不敏感，预后差，术后5年生存率仅为20%-30%，缺乏有效的靶向和免疫治疗。因此，迫切需要深入阐明肝内胆管癌的发病机制，绘制更准确的基因和分子图谱，为确定新的诊断和治疗目标和实现个性化治疗提供理论依据。

202112月30日，国际顶级生物医学期刊《CancerCell》在线发表复旦大学（附属中山医院）肝癌研究所樊嘉院士团队的最新成果“肝内胆管癌的蛋白基因组特征图谱及临床亚型”的研究论文，该研究全面解析了肝内胆管癌的分子特征全景，为肝内胆管癌的临床诊治提供了新思路和新策略。

范佳院士等团队利用262例肝内胆管癌患者来源样本、综合基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组、微生物组等多维数据，首次系统绘制首次系统绘制肝内胆管癌多维分子图谱，为肝内胆管癌的发展机制、精确分子分类、预后判断和个性化治疗策略提供了新思路。

在这项研究中，范嘉院士团队建立了以蛋白质组为核心肝内胆管癌患者的分子分类：炎症型(S1)、间质型(S2）、代谢型(S3）和分化型(S4)。

这四个亚型在基因组、免疫微环境、治疗策略、临床预后等方面具有独特的特点，预计将指导临床个性化诊断和治疗；并明确了肝内胆管癌的五大驱动基因（TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1）这些突变和细胞周期、药物代谢示了这些突变和细胞周期、药物代谢、炎症-生物学过程的相关性，如感染。

此外，研究揭示了黄曲霉毒素和中草药马兜铃酸引起的基因突变指纹在肝内胆管癌发展中的重要作用，为预防病因提供了线索，特别是10%的肝内胆管癌FGFR2基因的融合和突变，FGFR2融合蛋白不仅促进肝内胆管癌的发展，产生新的靶向治疗靶点，而且一些融合蛋白衍生的抗原肽具有较强的免疫原性，可引起特异性T激活和扩大细胞群也是免疫治疗的潜在目标。

本研究是范佳院士团队继2019年肝细胞癌分子分类登顶国际顶刊《细胞》和2019年与院士团队合作的早期肝细胞蛋白组登顶自然之后的另一部杰作。通过整合多组学数据，完全揭示了肝内胆管癌的分子特征和发展机制。它是临床科学与蛋白质组等基础科学的强大结合，在重大疾病的诊断标志物和治疗目标上取得了突破。这些成果将进一步扩大我国在精准医学领域的优势，促进生物医学产业的创新发展，为探索异质性和实现个性化治疗做出重要贡献。

复旦大学附属中山医院院士范佳、中国科学院上海药物研究所研究员周虎、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员、中山医院高强教授是本文的共同通讯作者。中山医院董良庆医生、中国科学院博士生陆大云、陈然是本文的第一作者。